微孔球形药是指外形接近球形, 粒径从几微米到几毫米之间, 表面和内部均具有微孔结构的球形或球扁状药^[1]。微孔球形药的制备工艺是在传统球形药制备工艺的基础上发展起来的。传统制备球形药的工艺^[2-4]主要有内溶法和外溶法。殷继刚^[5]等以球扁药内溶法为基础, 制备了具有多孔结构的球扁发射药; 寇波^[6]等在此基础上, 运用“一步法”和“两步法”制备了分层多孔球形药; 郭长平^[7]等通过改进“一步法”即溶剂蒸馏法制备了微孔球扁药。上述制备过程主要包括物料溶解、乳化、成球、溶剂蒸馏等, 其中, 溶剂蒸馏过程会严重影响硝化棉基微孔球形药的内部孔结构, 且溶剂蒸馏阶段的操作不易控制, 所得样品的稳定性不高。外溶法成球工艺大多需要经过机械造粒等工序, 工序多, 生产周期更长, 综合成本更高^[8]。近年来, 还出现了很多制备微孔球形药的方法, 如物理发泡法, 陈西如等^[9]通过超临界流体升温发泡工艺制备了微孔球扁药, 采用超临界CO₂作为发泡剂, 但实验过程中使用的增压泵, 高压釜等设备能耗大, 危险性高。国内外关于多孔高分子微球的制备研究也较多。石旭东等^[10]采用双乳液溶剂挥发法制备了聚乳酸微孔球, 球形度高, 驱溶过程不需加热, 但需搅拌长达4 h, 生产效率低。Nobuo Umeki^[11]等用简单的溶剂挥发法制备了医学上可降解多孔微球, 但驱溶时间达24 h。

由于上述制备硝化棉基微孔球形药的方法存在种种缺点, 故本课题组借鉴溶剂挥发法等制备多孔微球的方法, 提出了溶剂浸析法制备硝化棉基微孔球形药的工艺路线, 即将溶剂蒸馏工艺后期的溶剂驱除方式由升温蒸馏方法改为水溶液常温浸析方法。

试剂:乙酸乙酯, 分析纯, 上海市国药集团化学试剂有限公司; 十二烷基苯磺酸钠, 化学纯, 上海凌峰化学试剂有限公司; 阿拉伯胶, 食品级, 杭州普修生物科技有限公司; 硝化棉, 工业级, 四川泸州化工厂。

主要仪器:日本电子株式会社JEOLJSM-6380LV扫描电子显微镜; 江南公司产XS-212-103型生物显微镜, 山东济南产Rise-3002型颗粒图像分析仪。

溶剂蒸馏制备方法:45~50 ℃下, 将2 g硝化棉溶于20 mL乙酸乙酯中, 搅拌溶解30 min; 将10 mL浓度为0.2%十二烷基苯磺酸钠(SDBS)乳化剂水溶液通过恒压滴液漏斗滴入高分子溶胶中, 乳化30 min后, 形成W/O油包水型高分子乳液, 接着, 将预先配制好的100 mL, 浓度为0.2%的阿拉伯胶溶液作为分散剂加入到体系中进行分散成球, 形成W/O/W复合型乳液, 升高温度至65~68 ℃, 继续搅拌分散形成球形液滴。接着, 逐步升温至80 ℃将溶剂缓慢地蒸出, 球形药逐渐硬化。当温度升至90 ℃后继续搅拌10 min, 降温, 将药粒和母液进行分离, 得到硝化棉基微孔球形药。

溶剂浸析制备方法与上述方法的主要区别在于, 溶剂浸析法中溶解乳化时的温度为室温, 加入阿拉伯胶分散剂溶液后, 温度仍为室温, 且后期驱溶由原来的升温方式改变为在室温下向成球体系中加入800 mL蒸馏水或含有脱水剂的水溶液, 乳状液滴便会逐步硬化形成硝化棉基微孔球形药。

硝化棉基微孔球形药的成球过程如图 1所示。

图 1(Fig. 1)

图 1 溶剂浸析法制备硝化棉基微孔球形药的成球过程 Fig.1 The forming process of nitrocellulose-based micro-pores spherical powder by leaching method

在2.2条件下制备硝化棉基微孔球形药, 对样品进行扫描电镜(SEM)测试, 得到硝化棉基球形药的形貌特征, 如图 2所示。由图 2可知, 两种方法所制得的样品形貌不同。溶剂蒸馏法(图 2a)制得的硝化棉基微孔球形药表面粗糙, 颗粒较大且分布不均, 粒径分布为200~1200 μm; 而溶剂浸析法(图 2b)制得的硝化棉微孔球形药表面光滑, 颗粒较小, 大都集中在20 μm左右。通过颗粒图像分析仪测试溶剂蒸馏法和浸洗法所得样品的球形度分别约为0.71和0.89。这主要是因为蒸馏法中, 驱溶速率不易控制, 且由于表面张力的作用, 球形液滴的内部压强大于外部压强从而产生压强差, 当驱溶速率较快时, 溶剂从液滴表面迅速脱除, 造成液滴表面各点压强差相差较大, 从而导致球形液滴上各点的曲率半径不同, 故蒸馏法所制备的硝化棉基微孔球形药的球形度不高。

图 2(Fig. 2)

图 2 溶剂蒸馏法和溶剂浸析法所制得硝化棉基微孔球形药SEM图 Fig.2 SEM images of nitrocellulose micro-pores spherical powder prepared by leaching method and solvent distillation method

孔隙率的测量方法常用的有质量体积法、浸泡介质法和压汞法^[12]等, 本研究采用操作比较简单的质量体积法对样品的孔隙率进行测量。在上述样品制备方法所述条件下, 通过溶剂浸析法和蒸馏法制得的硝化棉基微孔球形药经玻璃漏斗加入到量筒中, 振动数次, 直到球形药体积不变后, 测出一定质量硝化棉基微孔球形药的体积V。孔隙率计算公式为:

式中, M为试样质量, g; V为试样体积, cm³; ρ_s为多孔体对应致密固体材质的密度, g·cm^-3。

表 1是不同十二烷基苯磺酸钠质量浓度下, 通过溶剂浸析法和蒸馏法制得的硝化棉基微孔球形药(6个样品)的孔隙率。由表 1可知, 溶剂浸析法所制得样品的最大孔隙率可达92%, 而蒸馏法所制得样品的孔隙率最大为82%。造成这一现象的原因可能是溶剂蒸馏法分散阶段的温度高, 导致水溶液在搅拌过程中挥发得较快, 乳化进去的水溶液的量随温度的升高快速挥发, 后期阶段球形药形成的孔数量也随之降低, 故溶剂蒸馏法制备硝化棉基微孔球形药的孔隙率也会偏低。

表 1(Tab. 1)

表 1 不同乳化剂浓度下硝化棉微孔球形药的孔隙率 Tab. 1 The porosity of nitrocellulose micro-pores spherical powder under different emulsifier concentration sample emulsifier concentration/% porosity/% solvent distillation method leaching method sample 1 0.05 76.2 80.5 sample 2 0.10 59.8 81.2 sample 3 0.15 69.7 85.1 sample 4 0.20 82.0 92.0 sample 5 0.25 75.8 89.0 sample 6 0.30 73.1 85.6

表 1 不同乳化剂浓度下硝化棉微孔球形药的孔隙率 Tab.1 The porosity of nitrocellulose micro-pores spherical powder under different emulsifier concentration

在2.2条件下, 用溶剂浸析法和溶剂蒸馏法制备硝化棉基微孔球形药, 将所得样品颗粒进行切片, 进行SEM测试, 结果如图 3所示。溶剂蒸馏法制得的样品粒径较大, 可直接切片; 溶剂浸析法制得样品的颗粒很小, 如粉末状, 要将颗粒用有机硅密封胶粘接, 置于水浴烘箱中进行烘干, 才能进行切片。由图 3可知, 溶剂蒸馏法(图 3a)制得的样品颗粒内部孔从几十微米到上百微米, 孔径较大, 数量较少, 大小不一, 分布不均; 而溶剂浸析法(图 3b)所得样品内部孔基本都为几微米, 孔径较小, 数量较多, 且分布均匀。这可能是溶剂蒸馏法制备硝化棉基微孔球形药过程中, 乳化阶段高分子溶胶受热不均, 导致其表面张力大小不一, 当水溶液乳化进入溶胶内部时, 形成的水溶液的液滴大小不一, 在后期阶段水溶液所形成的液滴挥发成孔时, 即所形成的孔径大小也不一。

图 3(Fig. 3)

图 3 溶剂蒸馏法和溶剂浸析法所制得硝化棉基微孔球形药内部孔结构SEM图 Fig.3 SEM images of the internal pore structure of nitrocellulose micro-pores spherical powder prepared by leaching method and solvent distillation method

硝化棉物料经溶剂充分溶解后形成高分子溶胶, 然后将适量的水溶液乳化到高分子溶胶体系中, 水溶液在溶胶中分散形成大量细小的液滴, 体系转变为W/O油包水型的高分子乳液。然后在搅拌状态下, 将含有保护胶的水溶液再次分散到高分子乳液中, 在搅拌剪切力和界面张力的共同作用下, 高分子乳液被分散成近球形的液滴, 形成W/O/W复合型乳液。当体系中球形液滴的尺寸分布稳定后, 缓慢地向体系中加入大量水或水溶液, 由于渗透压的作用, 球形液滴内部的水慢慢析出, 逐渐转变为固体颗粒, 且形成大量微小的孔隙; 静置一段时间后, 经过分离、干燥得到带孔结构的硝化棉基微球。

对比相同条件下溶剂蒸馏法和溶剂浸析法制备的硝化棉基微孔球形药, 可得到以下结论。

(1) 溶剂浸析法制备工艺将溶剂蒸溶法后期的溶剂驱除方式由升温蒸馏方法改为水溶液常温浸析方法, 减少了能耗, 制得的样品性能更稳定。

(2) 溶剂浸析法制备的硝化棉基微孔球形药, 其表面光滑, 颗粒较小, 主要集中在20 μm, 球形度为0.89, 比熔剂蒸溶法的球形度(0.71)提高约20%。溶剂浸析法工艺简单, 条件易控制。

(3) 溶剂浸析法制备的硝化棉基微孔球形药的内部孔孔径分布更均匀, 孔隙率可达92%, 比熔剂蒸溶法的孔隙率(82%)提高了约10%。